IniciA? su construcciA?n en 1521, sobre un edificio prehispA?nico dedicado a lo que probablemente fue el centro recolector de tributos para los tlahuicas.

DespuA�s, durante la expediciA?n de CortA�s a Honduras, el CapellA?n Melgarejo construyA? una capilla que fue adosada a la casa principal al regreso del Conquistador.

En 1529 CortA�s recibe el tA�tulo de MarquA�s del Valle de Oaxaca, este hecho ocasionA? una nueva ampliaciA?n del edificio, pues se convirtiA? en la residencia de la marquesa, ahA� naciA? su hijo MartA�n, que serA�a el segundo marquA�s del Valle de Oaxaca.

HernA?n CortA�s muere en 1547 y hereda a Don MartA�n el palacio. En 1566 MartA�n CortA�s es acusado de conspiraciA?n y sus bienes confiscados, entre ellos el Palacio. En 1568 es absuelto y regresa a MA�xico a recuperar sus propiedades, haciendo algunas modificaciones y reparaciones al edificio.

Al morir Don MartA�n, sus herederos se trasladan a Europa, por lo que ningA?n otro descendiente del conquistador vuelve a ocupar el palacio.

Durante varios siglos el edificio ha sido utilizado de formas muy diversas; ha sido cA?rcel real (allA� estuvo preso JosA� MarA�a Morelos antes de ser fusilado en Ecatepec, Estado de MA�xico), Palacio de la RepA?blica, Palacio de Gobierno y desde 1974, aloja al Museo Regional CuauhnA?huac del Instituto Nacional de AntropologA�a e Historia (INAH).

Entre los aA�os de 1929 y 1930 el entonces embajador de los Estados Unidos en MA�xico Dwight W. Morrow, patrocinA? a Diego Rivera para que pintara una serie de murales en los corredores traseros del Palacio, gracias a esto, podemos admirar hoy en dA�a una completa historia de nuestro estado, desde que CortA�s llega a Veracruz, hasta la revoluciA?n agraria encabezada por Zapata, ademA?s de varias toponimias de las principales poblaciones de Morelos.