Inició su construcción en 1521, sobre un edificio prehispánico dedicado a lo que probablemente fue el centro recolector de tributos para los tlahuicas.

Después, durante la expedición de Cortés a Honduras, el Capellán Melgarejo construyó una capilla que fue adosada a la casa principal al regreso del Conquistador.

En 1529 Cortés recibe el título de Marqués del Valle de Oaxaca, este hecho ocasionó una nueva ampliación del edificio, pues se convirtió en la residencia de la marquesa, ahí nació su hijo Martín, que sería el segundo marqués del Valle de Oaxaca.

Hernán Cortés muere en 1547 y hereda a Don Martín el palacio. En 1566 Martín Cortés es acusado de conspiración y sus bienes confiscados, entre ellos el Palacio. En 1568 es absuelto y regresa a México a recuperar sus propiedades, haciendo algunas modificaciones y reparaciones al edificio.

Al morir Don Martín, sus herederos se trasladan a Europa, por lo que ningún otro descendiente del conquistador vuelve a ocupar el palacio.

Durante varios siglos el edificio ha sido utilizado de formas muy diversas; ha sido cárcel real (allí estuvo preso José María Morelos antes de ser fusilado en Ecatepec, Estado de México), Palacio de la República, Palacio de Gobierno y desde 1974, aloja al Museo Regional Cuauhnáhuac del Instituto Nacional de Antropología e Historia (INAH).

Entre los años de 1929 y 1930 el entonces embajador de los Estados Unidos en México Dwight W. Morrow, patrocinó a Diego Rivera para que pintara una serie de murales en los corredores traseros del Palacio, gracias a esto, podemos admirar hoy en día una completa historia de nuestro estado, desde que Cortés llega a Veracruz, hasta la revolución agraria encabezada por Zapata, además de varias toponimias de las principales poblaciones de Morelos.